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复旦大学揭示真核翻译起始因子4AI抑制剂略

2020/10/16 来源:湘潭信息港

导读

复旦大学揭示真核翻译起始因子4AI抑制剂作用机制2019年8月8日,复旦大学基础医学院生物化学与分子生物学系代谢分子医学教育部重点实验室

复旦大学揭示真核翻译起始因子4AI抑制剂作用机制

2019年8月8日,复旦大学基础医学院生物化学与分子生物学系代谢分子医学教育部重点实验室党永军团队在Cell Chemical Biology杂志上发表文章Targeting the N-terminus of eIF4AI for Inhibition of its Catalytic Recycling。研究团队在靶向真核翻译起始因子4AI抑制剂作用机制研究方面取得重要进展,揭示了天然产物血根碱抑制eIF4AI酶活的分子机制。

目前已经发现的eIF4AI的三种抑制剂均为天然产物,分别为silvestrol、hippuristanol和Pateamine A。由于这些抑制剂结构复杂,且与eIF4AI的结合位点及精确的作用机制尚未完全阐明,限制了它们的进一步的结构改造及药物研发。党永军团队围绕这个问题进行了系统性的工作,阐明了eIF4AI的ATP水解酶和RNA解旋酶偶联的新分子机制,并且首次发现了eIF4A1受到去泛素化酶USP9X翻译后修饰调节的新机制。在前期研究的基础上利用突变型的L243G进行高通量的化合物筛选,发现了天然产物血根碱可以在体外和体内显著抑制eIF4AI的活性,进而抑制帽子结构依赖(cap-dependent)的蛋白翻译起始过程。通过与刘建伟研究员以及丁滪副教授团队合作,利用单分子荧光偏振技术阐明了SAN抑制eIF4AI独特的分子作用模式,并且首次解析了eIF4AI和抑制剂结合时的晶体结构。这项工作为针对eIF4AI的靶向药物设计提供了重要的理论依据。

图2:SAN通过与N-末端结合来干扰eIF4AI的催化循环示意图

复旦大学基础医学院党永军研究员、复旦大学化学系刘建伟研究员和复旦大学生命科学学院丁滪副教授为论文的共同通讯作者。蒋晨晓博士、汤叶根博士和丁露露博士为论文的共同第一作者。中科院上海药物所罗成研究员以及东华大学曹张军副教授等团队也参与了此项工作。

研究背景

蛋白翻译是中心法则的最后一环,是控制细胞内蛋白质稳态的关键生命过程。蛋白翻译起始(Tran遵守交通法规slation initiation)是整个翻译过程最关键的限速步骤, 相较于从基因水平、表观遗传学、以及转录水平等来调控基因的表达来说,靶向翻译起始的调控是一种最快速调控细胞内基因表达的方式:一方面翻译过程的迅速关闭或者激活,可以使机体快速地适应外界环境的改变;另一方面,这种调控可以同时高效地启动多种蛋白质的表达,引起“翻译谱(translational landscape)”的改变。许多原癌基因包括c-Myc,MCL-1, Cyclin D1/D3 等的mRNA的5’-UTR均含有G-四联体(G-quadruplexes)以及(GGC)4 模序等复杂二级结构,这类原癌基因的mRNA呈现出对帽子结构依赖的翻译起始(Cap-dependent translation initiation)活性的高度依赖性。翻译起始因子的表达水平以及活性的失调会特异地影响这类原癌基因的表达,导致细胞周期、凋亡、迁移等细胞生物学行为的改变,与肿瘤的发生和发展密切相关。

真核蛋白翻译起始因子eIF4A(eukaryotic translation initiation factor 4A)是1982年最早被发现的DEAD盒(DEAD-box)RNA解旋酶(RNA helicase)超家族的成员。eIF4A可与eIF4E, eIF4G等形成eIF4F翻译起始复合体,结合到mRNA的帽子 的5’-UTR二级结构,促使mRNA结构的解旋,激活其它40S小亚基翻译起始因子等结合到mRNA上,起始蛋白翻译。由于eIF4AI在帽子结构依赖的翻译起始中起关键作用,其与肿瘤的发生和进展密切相关,目前正逐渐成为肿瘤干预的一类新的热点分子靶标。

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